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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
警方认定胡某宇系自缢死亡 录音内容清晰表达自杀意愿******
中新网江西铅山2月2日电 (记者 吴鹏泉 刘力鑫)江西省、市、县联合工作专班2日在上饶市铅山县召开新闻发布会，通报胡某宇事件调查情况。江西省公安厅党委委员、副厅长，省公安厅指导组组长胡满松在会上通报，2022年10月14日，江西省上饶市铅山县致远中学高一学生胡某宇失踪。事件发生后，党委政府高度重视，组织有关部门和各方力量，持续开展调查搜寻工作。2023年1月28日，胡某宇尸体被发现。在国内权威刑事技术专家现场指导下，省、市、县公安机关联合工作专班通过开展调查访问、现场勘查、尸体检验、物证检验鉴定等工作，认定胡某宇系自缢死亡，尸体发现地系原始第一现场。
一、尸体发现情况
1月28日12时25分许，铅山县公安局接到某粮库职工电话报警称，在粮库院内树林中发现一具缢吊尸体。接报后公安机关迅速派员赶到现场勘查，发现死者衣着与2022年10月14日致远中学学生胡某宇失踪时衣着一致。随即商请检察机关派员监督，邀请家属代表及其委托律师全程见证。1月29日，公安机关经对死者生物检材进行DNA检验，确定死者系胡某宇。
发布会现场图片 刘力鑫 摄二、现场勘查情况
尸体发现地位于铅山县河口镇金鸡山区域的某粮库院内，粮库占地面积92亩，内有仓库、宿舍等建筑20栋，建筑物占地8000余平方米，四周用红石砌成围墙，高度约5米。围墙外侧平整，内侧形成阶梯状。
中心现场位于粮库院内北部洼地竹树杂林中，洼地高低落差约6.3米，竹树杂林呈不规则狭长条形，面积约9300平方米。
资料图为1月31日，航拍江西省上饶市铅山县金鸡山，图右上角操场区域为铅山县致远中学（高中部），图左下角仓库建筑群为尸体发现所在区域。（无人机照片） 中新社记者 刘力鑫 摄中心现场北面是东西走向的围墙，紧靠围墙外有一渣土堆，渣土堆高度低于围墙约1.5米，渣土堆与围墙间有两棵树木，树木高于围墙。围墙内侧墙体上生长一棵向内斜生的树木，树干直径约11厘米，胡某宇尸体缢吊于该树树干凸起处，悬挂点距离地面4.5米，与围墙顶端垂直距离0.61米。
尸体上身穿黑白相间的连帽运动服，前后反穿，下身穿黑色运动长裤，双脚穿深色袜子。尸体颈部缢索由两根白色鞋带相接而成。尸体足尖自然下垂，距地面1.47米，尸体下方地面发现两只白色回力牌高帮帆布鞋，鞋上均无鞋带且落有较多枯叶。左鞋内侧鞋尖部、鞋底跟部粘有绿色苔藓，右鞋内侧鞋尖部有苔藓擦痕，鞋底部粘有大面积绿色苔藓。经检验鉴定，与围墙内侧生长的苔藓一致。
在靠近尸体头部的围墙内侧红石凸出部位，发现黑色录音笔一支。
在中心现场没有打斗、拖拽痕迹。
三、尸体检验情况
胡某宇尸体高度腐败，大部分皮肤皮革样化，头皮未见出血；全身骨骼完整，颅骨、脊椎及胸肋骨均未见骨折，部分牙齿因牙龈腐败脱落于现场，牙槽骨未见破损；胸腔、腹腔未见出血，各脏器在位无缺失，但均腐败，睾丸未见损伤；经毒物检验，胃组织和肝组织中均未检出常见的农药、鼠药、安眠镇静类成分。
缢索为活套，绕颈形成闭环，颈部残存皮肤皮革样化，可见条形索沟一条，索沟边缘软组织见出血，出血部位与死者缢吊体位相吻合，符合生前缢索压迫形成。
胃内空虚，推断死亡时间距末次餐后4小时以上；根据尸体腐败程度，结合当地环境及气候条件，胡某宇尸体符合长期暴露在室外空间的各种特征。
四、对胡某宇心理刻画情况
经心理专家访谈、分析，结合胡某宇失踪前行为，认为胡某宇性格内向温和、孤独，在意他人看法，少与人做深入的思想情感沟通，情感支持缺失，缺少情绪宣泄渠道，常有避世想法，具有随时随地在书本上记录自己情绪、想法的习惯。2022年9月到致远中学就读后，因学习成绩不佳造成心理落差，加之人际关系、青春期冲动带来的压力，造成了胡某宇失踪前心理状态失衡，表现为入睡困难、早醒、醒后难以再入睡等睡眠问题，存在注意力难以集中、记忆困难等认知功能障碍，存在内疚自责、痛苦、无力无助无望感、无意义感等情绪问题，进食出现异常，有明确的厌世表现和轻生倾向。
五、录音笔检验鉴定情况
经公安部鉴定中心对录音笔内音频文件进行恢复，与胡某宇生前留存的语音进行声纹比对，结合调查情况，确定在现场提取封存的录音笔系胡某宇持有使用。通过对录音笔中的音频文件进行综合分析，录音内容不存在人为合成、篡改情况。2022年10月14日17时40分、23时08分胡某宇录制的两段音频清晰表达了自杀意愿。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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